Nacida en Benoni, Gauteng, República de Sudáfrica, reside en Los Ángeles, California. Su lengua materna es el afrikáans y su segunda lengua el inglés.

A los 16 años presenció el asesinato de su padre a manos de su madre, provocado por los continuos ataques y amenazas de muerte que éste profería hacia ellas. Este hecho la marcó durante toda su vida.

Comenzó su carrera profesional como bailarina de ballet clásico, teniendo que dejar esta actividad tras una lesión de rodilla.

Antes de llegar al cine trabajó también como modelo, actividad que desarrolla en la actualidad paralelamente a su carrera cinematográfica.

Una de sus primeras apariciones en la pantalla grande fue en la película "The Wonders (That Thing You Do!)" (1996), debut como director del actor Tom Hanks. Al año siguiente consiguió su primer papel importante en la película "El abogado del diablo (The Devil's Advocate)", compartiendo cartel con Keanu Reeves y Al Pacino, y desde entonces su carrera no ha dejado de crecer.

Se la vio en "Celebrity (Celebrity)" (1998) de Woody Allen, "Las normas de la casa de la sidra (The Cider House Rules)" (1999), "Noviembre Dulce (Sweet November)" (2001), en la que volvió a compartir cartel junto a Keanu Reeves, "La maldición del escorpión de jade (The Curse of the Jade Scorpion)" (2001), nuevamente bajo las órdenes de Woody Allen, y en la película de acción "The Italian Job (The Italian Job)" (2003).

En el año 2003, Charlize protagonizó el drama "Monster (Monster)", dirigida por Patty Jenkins y basada en la vida de Aileen Wuornos, una prostituta de Daytona Beach que se convirtió en asesina en serie.

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